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人源化小鼠模型構建

簡要描述:人源化小鼠模型構建是指通過基因工程或細胞移植等技術,將人類基因、細胞或組織導入小鼠體內,使其部分或全部模擬人類生理或病理特征。

  • 更新時間:2025-07-10
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詳細介紹

一、人源化小鼠模型的定義與核心價值

1. 基本概念

人源化小鼠(Humanized mice)指通過基因編輯細胞移植技術,使小鼠攜帶人類基因、細胞、組織或免疫系統的實驗模型。其核心價值在于:

  • 突破物種限制:解決小鼠模型與人類生物學差異(如免疫應答、藥物代謝差異),提高臨床前研究預測性。

  • 倫理替代方案:規避直接人體實驗的倫理約束,實現人類疾病機制深度解析。

  • 精準醫療橋梁:為個體化治療提供“活體測試平臺"(如PDX模型指導腫瘤用藥)。

2. 模型分類體系

分類依據模型類型核心特征典型應用場景
人源化成分基因人源化人類基因替換小鼠同源基因(如PD-1人源化)抗體藥物評價

細胞/組織移植型移植人類造血干細胞(HSC)、腫瘤組織等免疫重建、腫瘤微環境研究

免疫系統人源化重建人類免疫系統(如PBMC移植)感染性疾病、自身免疫病
基因編輯范圍單基因人源化替換特定基因(如CD73、DLL4)靶點機制研究

信號網絡人源化人源化多基因通路(如細胞因子網絡)免疫細胞功能優化

染色體水平人源化導入人類大片段染色體復雜遺傳病模擬

 


二、構建方法的技術路線與創新突破

1. 基因編輯人源化模型

(1) 核心步驟
  • 靶點選擇:優先選擇與人類同源性低的關鍵基因(如免疫檢查點PD-1/CTLA-4)。

  • 載體創新

    • CRISPR/Cas9介導同源定向修復(HDR) :實現精確基因替換(效率>80%)。

    • TurboKnockout-Pro技術:支持Mb級大片段插入,構建全人源化模型(如CD3人源化)。

  • 案例

    • CD73人源化:優化sgRNA設計,實現外顯子高效替換,用于聯合用藥篩選。

    • KDR(VEGFR2)人源化:人源序列插入小鼠Kdr基因外顯子4,模擬血管生成藥物反應。

(2) 技術瓶頸與解決方案
瓶頸解決方案
大片段插入效率低采用重組酶介導的載體系統(如Cre-loxP)
隨機整合風險自失活載體(SIN)設計+安全位點靶向(如ROSA26)
表型不可預測聯合單細胞多組學驗證(如scRNA-seq監測人源基因表達)

2. 細胞/組織移植模型

(1) 免疫系統人源化流程

基于的標準化操作:

  1. 宿主準備

    • 免疫缺陷小鼠品系選擇:NOD-scid IL2Rγnull(NOG/NSG)> NOD-scid > SCID。

    • 預處理:亞致死劑量輻照(2-4 Gy)或布斯法尼(Busulfan)處理。

  2. 細胞移植

    • HSC移植:胎兒肝臟/臍帶血CD34+細胞(≥1×105個)經靜脈/肝內注射。

    • PBMC移植:成人外周血單核細胞腹腔注射(易引發GVHD,限短期實驗)。

  3. 免疫重建驗證

    • 流式檢測人CD45+細胞占比(>25%為合格)。

    • 功能性驗證:抗原刺激后產生人IgG/IgA(如脾臟Ig+ B細胞)。

(2) 前沿優化策略
  • 細胞因子人源化加持:共移植表達人IL-7/15的基質細胞,提升T/NK細胞分化。

  • 組織工程改造:腎包膜下植入人胎兒胸腺/肝臟組織,形成人淋巴結構。

  • GVHD控制:使用CRISPR敲除人T細胞中CD3ε基因,延長模型存活期。

3. 雜交模型(Hybrid Approaches)

  • 人源化腫瘤移植(PDX)
    患者腫瘤組織→移植至免疫系統人源化小鼠→保留腫瘤微環境。

  • 基因-細胞雙人源化
    在IL2Rγ-/-小鼠中植入人HSC,并表達人SIRPα增強巨噬細胞功能。


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