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基因修復(DNA Repair)是細胞識別并糾正DNA損傷(如突變、斷裂、化學修飾)的分子機制,對維持基因組穩定性至關重要。若無xiu復機制,自發突變率將提高1000倍以上。其核心價值包括:
防御遺傳錯誤:防止點突變、插入/缺失等變異累積。
保障細胞功能:避免因DNA損傷導致細胞凋亡或癌變。
進化平衡:在修復保真度與允許適度變異之間取得平衡,支持適應性進化。
根據損傷類型與修復策略,可分為以下五類:
作用目標:復制錯誤導致的堿基錯配(如A-C配對)、單堿基插入/缺失。
關鍵步驟:
識別:MutS蛋白(原核為MutS,真核為MSH2/MSH6)識別錯配位點。
鏈區分:通過新合成鏈的未甲基化狀態(原核)或PCNA標記(真核)確定需修復鏈。
切除與修復:MutL/ExoI切除錯誤片段,DNA聚合酶δ/ε和連接酶完成修復。
疾病關聯:MMR缺陷導致遺傳性非息肉性結直腸癌(HNPCC)。
根據損傷范圍細分為三類:
堿基切除修復(Base Excision Repair, BER)
目標:氧化/烷基化損傷的堿基(如8-氧niao嘌呤)。
流程:
DNA糖基化酶切除受損堿基 → AP位點形成 → AP內切酶切割磷酸二酯鍵 → DNA聚合酶β填補 → 連接酶封閉缺口。
核苷酸切除修復(Nucleotide Excision Repair, NER)
目標:紫外線誘導的嘧啶二聚體、化學加合物等大片段損傷。
機制:
XPC-RAD23B復合物識別損傷 → TFIIH解旋DNA → XPA/XPG切除含損傷的24-32 nt片段 → DNA聚合酶δ/ε/κ合成新鏈。
疾病關聯:NER缺陷導致著色性干皮病(Xeroderma Pigmentosum)。
直接修復(Direct Repair)
目標:特定化學修飾(如O?-甲基niao嘌呤)。
酶介導:MGMT蛋白直接轉移甲基基團,無需切除。
DNA雙鏈斷裂是最致命損傷,主要通過兩條通路修復:
非同源末端連接(Non-Homologous End Joining, NHEJ)
特點:快速但易出錯,直接連接斷裂末端。
關鍵蛋白:Ku70/80識別斷裂 → DNA-PKcs激活 → XLF/XRCC4/Ligase IV連接。
風險:易導致插入/缺失突變(indel),是CRISPR編輯中脫靶效應的主因。
同源重組修復(Homologous Recombination, HR)
特點:高保真,需姐妹染色單體作為模板。
流程:
MRN復合物切除5'端 → RAD51形成單鏈DNA-蛋白絲 → 侵入同源模板 → DNA合成 → Holliday連接體解離。
應用:CRISPR-HDR技術實現精確基因敲入或點突變修復。
定位:HR修復的亞型,避免交叉重組。
機制:
斷裂端切除后侵入同源模板 → DNA合成延伸 → 新生鏈脫離模板與另一斷端退火 → 連接完成修復。
技術價值:CRISPR結合單鏈寡核苷酸(ssODN)的ExACT模型即基于SDSA,實現點突變的精確修復。
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